骨巨细胞瘤治疗进展 [复制链接]

作者：医院骨与软组织肿瘤科梁鹏

来源：中国骨伤年3月第31卷第3期

骨巨细胞瘤（GCT）是一种以局部侵袭骨质、具有溶骨活性的良性肿瘤，代表性的是发生在膝关节长骨骨骼成熟后骺或干骺端。GCT占所有原发骨肿瘤的5％，良性骨肿瘤的20％，好发于30～50岁，少见于骨骼未成熟患者，女性略多见，85％发生于长骨干骺段，10％发生于中轴骨，5％发生于手足短骨。目前认为GCT多数具有局部侵袭性，多中心病灶发生率＜1％，肺转移发生率低于2％，多中心病灶可能是直接蔓延到相邻骨或转移，也可能多中心起源。传统治疗手段主要是手术刮除植骨，术后复发率很高，后来许多学者应用辅助手段对瘤腔进行处理，降低了肿瘤复发率；对于特殊部位肿瘤患者仍存在手术难度大，术中、术后可能发生严重并发症，对于肺部转移束手无策。随着研究的深入，双磷酸盐、地诺单抗的应用，对骨巨细胞瘤的治疗开启了新的篇章。

手术治疗

对于大多数骨巨细胞瘤患者来说，针对原发肿瘤的治疗仍然以外科手术治疗为主，包括病灶内刮除和Enbloc切除及瘤壁内灭活、植骨或骨水泥填塞。Li等对例骨巨细胞瘤患者研究表明，病灶内刮除（41．9％）、广泛刮除（19．0％）的局部复发率明显大于广泛切除（7．7％），软组织累及和病灶内刮除增加了复发率，目前研究囊内刮除和广泛切除与广泛刮除对照，广泛刮除有良好的局部控制及功能恢复。通常仅局部刮除的复发率为15％～50％，刮除后联合辅助治疗（高速磨钻进一步扩创、液氮冷冻、石碳酸化学处理、或者骨水泥）的局部复发率为2．3％～20％。熊进等研究发现囊内刮除肢体骨巨细胞瘤仍存在复发的风险，但可较好地保留关节功能，应作为首选。应用石碳酸与骨水泥、液氮与骨水泥、液氮与骨移植的复发率相同，液氮的并发症发生率高于其他，3组的功能结果相同，并发症包括骨关节炎、感染、术后骨折、骨坏死、短暂神经麻痹、骨水泥泄漏。

有学者建议采用磨钻对瘤腔壁进行磨削后使用包括苯酚、无水乙醇、双氧水、冷冻手术（液氮）、骨水泥及氩气刀等化学性或热损伤性辅助治疗措施对瘤腔进行再处理，导致病灶边缘组织广泛坏死，进一步扩大肿瘤切除边缘，这些辅助性手段的应用在降低术后复发率的同时也可对周围组织、血管、神经产生损伤以及增加术后病理性骨折和感染等并发症风险。高速磨钻在骨巨细胞瘤的治疗中被广泛使用，其实肿瘤破坏后骨壁菲薄，残存的骨组织很少，磨钻联合辅助措施进一步降低复发率的同时将增加骨折风险，同时关节软骨下难以使用。

Gupta等对38例下肢长骨发生病理性骨折的骨巨细胞瘤患者行刮除骨水泥填塞的方法取得了满意的结果，其中4例局部复发，认为彻底刮除和骨水泥填塞是骨巨细胞瘤主要的治疗方法，特别对于较大缺损。病灶扩大刮除联合骨水泥填塞被认为是治疗骨巨细胞的优先选择方案，其聚合时释放的热量以及本身细胞*性，可使2～3mm骨皮质深部坏死，使肿瘤组织部分或全部变性、坏死，起到局部抗肿瘤的作用，并且费用低廉、术后恢复快，可以早期负重，肿瘤复发病灶在X线片上极易被识别。囊内刮除联合局部辅助骨水泥、石碳酸、乙醇和冷冻疗法能够显著减低局部复发率和肺转移，相反，部分研究认为局部辅助治疗没有降低局部复发率。尽管扩大切除术后的复发率最低，大多数学者仍建议将局部病灶刮除联合局部辅助治疗作为GCT首选治疗方法，因为其具有更低的并发症和功能损害发生率。

尹振春等通过Meta分析认为选择骨水泥填塞和植骨对局部复发率没有区别，病灶内刮除与切除相比有相同或更好的功能康复。囊内切除具有很高的局部复发率但能够保留局部关节的功能，广泛切除可防止转移但同时导致邻近关节功能严重损害，选择何种手术方式应依据术前对于肿瘤的评估，Ⅲ期骨巨细胞瘤最好采取广泛切除，对于骨破坏范围大、关节面破坏超过50％、肿瘤邻近关节面无法保留，桡骨和尺骨远端、腓骨以及其他非承重骨的骨巨细胞瘤，广泛节段截除是比较适宜的方法，可选择关节融合术、异体骨、肿瘤假体、异体骨－肿瘤假体复合物进行重建；对于术后有很高复发率或不能完整切除、复发性或骨破坏严重伴随病理性骨折的患者，包括恶性骨巨细胞瘤，截肢后佩戴假肢可能是更好的选择。极少部分骨巨细胞瘤见于指骨；对于掌、指（趾）骨的骨巨细胞瘤，由于手术操作较困难，复发率高，建议切除或截指（趾）治疗可明显减少骨巨细胞瘤复发。陆万青等采用瘤段矿大切除加人工假体置换术治疗7例肱骨近端Ⅱ－Ⅲ级骨巨细胞瘤患者，手术前后辅以功能训练，达到切除肿瘤与保肢的目的。尚大财等采用外科手术治疗髌骨骨巨细胞瘤，疗效显著。

马小*等对比桡骨远端骨巨细胞瘤切除术后自体腓骨移植与异体骨移植腕关节重建，结果发现自体腓骨移植的优势在于功能恢复良好，无排斥反应；异体骨的优势在于实现解剖重建，力学生物学稳定，无供区并发症。而唐顺等研究发现广泛切除有助于减少恶性骨巨细胞瘤局部复发，辅助化疗及局部放疗在有效控制肿瘤的局部复发和转移中的作用仍没有确认。而骨巨细胞瘤术后复发率和并发症的发生率远高于其他部位，反复多次手术最终导致治疗失败，En－bloc切除认为具有最低的局部复发率，因为En－bloc切除认为是广泛切除，由未受侵的健康组织包裹肿瘤组织，En－bloc切除可以获得较好的疾病局部控制和系统控制。全椎体切除技术的成熟，首次手术即做全椎体切除重建，可完整切除病椎防止肿瘤复发。外科手术仍是骨巨细胞瘤主要治疗手段，术前对于肿瘤全面评估，依据肿瘤发生部位、侵袭范围、功能结果、复发概率等综合判断，决定治疗方案，采取何种手术方式关键是完整清除肿瘤组织，防止肿瘤残留、复发，并保留良好功能结果。

动脉栓塞

术前血管栓塞经常应用于头、颈、脊柱肿瘤，用于控制肿瘤出血、缩短手术时间、获得最好的外科切除，中轴骨是GCT另一个好发部位，以骶骨最多见，约占GCT总数的2％～8％。许多研究报道脊柱骨巨细胞瘤患者术后复发率高达10％～40％，骶骨、骨盆血管异常丰富，发生于这些部位的GCT手术中经常会造成大量出血，或者造成周围重要结构损伤，术前可考虑行瘤体血管介入栓塞，尽可能减少术中、术后出血，缩小手术切除范围，也可单独使用，导致肿瘤坏死，缩小肿瘤体积；同时骶骨和脊柱的骨巨细胞瘤难以达到广泛切除，连续动脉栓塞治疗可能是一种较好的治疗方法，一般在栓塞后数个月疼痛减轻，数年后肿瘤体积有不同程度的减小。

Zhou等对骶骨和脊柱骨巨细胞瘤术前栓塞，认为术前血管栓塞明显减少了术中出血和保证最大限度的肿瘤切除，获得满意的局部肿瘤控制和临床效果，对于骶骨和脊柱肿瘤是可行的技术。Yu等认为对于设及骶髂关节的骨巨细胞瘤反复的动脉栓塞和刮除具有创伤较小、出血较少、并发症很少的优势。骶骨肿瘤手术切除难度大，术后功能影响大，刮除后复发率高，血管栓塞对于骨盆、脊柱部位骨巨细胞瘤的治疗可能是一个有效选择，同时血管栓塞需一定设备和具有血管操作技术的放射科医生完成，并且供应肿瘤血管复杂、血供丰富，栓塞后由于肿瘤窃血很快血供再次建立，有时并不能达到治疗目的，往往需与其他治疗方式联合应用。

二磷酸盐及狄诺单抗靶向治疗

骨巨细胞瘤是一种溶骨性破坏性病变，最重要的挑战是手术刮除后较高的局部复发率，绝大多数发生于初次手术后2年内，也有文献报道发生于术后15～20年。对于手术无法切除、外科治疗后反复复发及发生转移的难治性GCT患者，手术的作用十分有限，首选非手术治疗。骨矿质的吸收依赖于双磷酸盐类，双磷酸盐是一种强效的破骨细胞性骨吸收抑制剂，可抑制破骨细胞在骨吸收部位形成、迁移和溶骨活动，并促进破骨细胞凋亡。富含巨细胞的肿瘤通常都会发生骨溶解，双磷酸盐通过在细胞内的积聚，诱导骨巨细胞瘤基质细胞和多核巨细胞的凋亡，从而达到限制骨破坏的效果。双磷酸盐已成为良性和恶性骨病变的标准治疗，接受双磷酸盐治疗的GCT患者，其局部复发率仅为4．2％，而对照组高达30％。双磷酸盐的抗破骨细胞作用及其对肿瘤基质细胞的诱导凋亡使其成为骨巨细胞瘤辅助治疗方法的有力选择。Yin等研究表明双磷酸盐治疗的患者术后复发率低于术后未行双磷酸盐治疗的患者。

Xu等研究也表明术后使用双磷酸盐患者的复发率较未使用双磷酸盐的患者明显降低，术后双磷酸盐治疗2年的患者能够降低脊柱GCT局部复发率，故推荐脊柱GCT术后使用双磷酸盐治疗。狄诺塞麦是一种人RANKL单克隆抗体，具有很高的亲和性和特异性，可结合并作用于RANKL，阻碍RANKL在破骨细胞前体细胞和成熟细胞表面的结合，进而抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度。狄诺塞麦已成为治疗侵袭性肿瘤的新观点。Derbel等报道1例38岁男性甲状软骨骨巨细胞瘤患者接受狄诺塞麦（denosumab）治疗3个月，CT扫描显示超过50％肿瘤体积多处钙化，病变显著改善；手术后病理检查见肿瘤内明显成骨、GCTB完全消失，提示将狄诺塞麦应用于GCTB治疗可能获得彻底的病理学治愈。组织学上GCT表现为成片的卵圆形单核瘤细胞均匀分布于巨细胞样的破骨细胞之间，高表达核因子κB活化因子的配体（RANKL），GCTB中梭形基质细胞可通过表达RANKL诱导单核细胞融合成多核巨细胞，使用RANKL抑制剂单克隆抗体狄诺塞麦对GCT治疗，目前收到显著疗效。年，美国食品药品监督局（FDA）正式批准狄诺塞麦用于复发、手术不可完全切除及发生转移的骨巨细胞瘤的临床治疗，有报道接受狄诺塞麦治疗的GCTB患者中出现90％肿瘤坏死，目前研究证明对于侵袭性GCTB患者中不适合手术或手术部位较复杂者，术前狄诺塞麦治疗可以使肿瘤细胞坏死有效降低肿瘤复发或使手术操作更为简单。

Chawla等将狄诺塞麦用于骨巨细胞瘤治疗，其中例中例不需手术治疗者病情没有进展，中位随访时间13个月；需要行肿瘤扩大病灶切除术的例GCT患者，74例未行手术治疗，26例中16例进行了相对较小的病灶手术，平均随访9．2个月。Vaishya等报道3例GCT患者，因手术无法切除或者术后复发、疼痛明显而接受狄诺塞麦皮下注射治疗，随访25周，治疗后6个月出现良好的组织学和影像学反应，表现为病灶中出现纤维骨组织的沉积和钙化，受累骨皮质硬化，病灶中出现活性骨组织，影像学肿块无进展甚至缩小。在另一项临床Ⅱ期试验发现，术前应用狄诺塞麦有利于外科手术分期的下调，以至于不需要手术或者仅需较低级别手术治疗。Leｗin等报道了手术无法切除的骨肿瘤患者（主要为骶骨GCT及部分恶性肿瘤骨转移）和手术切除可能存在严重并发症的GCT患者（如关节切除、截肢及半骨盆切除等）在接受狄诺塞麦治疗前后分别进行疼痛评分，结果显示治疗后2个月内，绝大多数患者临床相关的疼痛得到明显减轻，并且在整个随访过程中没有1例需要镇痛药的辅助。在一项由例确诊为患有复发、不能切除的GCT患者参与的临床试验中，平均用药后3个月，在例肿瘤能够被测量的患者中，47例肿瘤出现缩小。

近来的临床研究证明狄诺塞麦在侵袭性、复发的GCT中具有特别的疗效，与双磷酸盐相比，狄诺塞麦显示出明显优越性，Peddi等报道了两者在GCT中的抗肿瘤效应，结果显示唑来磷酸可明显抑制正常细胞的增殖，呈现剂量依赖性，并可诱导细胞凋亡，而后者几乎不抑制细胞增殖或诱导细胞凋亡；同时唑来磷酸强烈抑制RANKL的mRNA表达水平，而蛋白质水平并无改变，后者在两个水平都不出现明显的抑制。一项Meta分析报道，狄诺塞麦在减少SREs的发生比双磷酸盐更有效，并且能够推迟SREs发生时间。经狄诺塞麦治疗后，皮质骨的硬化和重建可见于X线片和CT平扫检查。在动态对比增强MRI检查中，造影后的最终像与初始像相比，可能会提示经狄诺塞麦治疗后的不同。经过狄诺塞麦治疗后，PET中FGD的摄取会减少，表明PET可以敏感的监测狄诺塞麦治疗前后的变化。狄诺塞麦是治疗GCT的活性药物，用于标准化治疗那些早期不可行切除，以待后期行病灶内手术的GCT患者，避免更多的侵入性手术。狄诺塞麦对于肿瘤的应答减少了需要外科手术的骨巨细胞瘤患者，地诺塞麦代表了骨巨细胞瘤新的治疗选择。

狄诺塞麦、双磷酸盐对于骨巨细胞瘤治疗提供了更多选择，同时其不良反应不可忽视，狄诺塞麦的药物不良反应发生率为1．7％～5．0％，常见的不良反应来此肌肉骨骼和软组织，表现为关节痛、肢端痛、背痛、肌痛，只有0．3％的患者出现严重不良反应，没有致命性，严重不良反应包括颌骨坏死。Karras等报道了1例10岁女性GCT转移患者，接受20个月的狄诺塞麦治疗后出现骨质过度硬化的状态，增加了骨折的风险。Silva等指出长期使用狄诺塞麦可增加泌尿系感染的风险。狄诺塞麦的不良反应还有待进一步观察，同时其远期疗效及后期不良反应并不清楚，是否可替代外科手术或治愈肿瘤还有待深入研究。

其他治疗

目前化疗主要应用于发生肺转移的骨巨细胞瘤患者，疗效仍未取得一致性的临床结果。放射治疗（40～55Gy）限用于那些不可切除、残存或复发、对狄诺塞麦无效或禁忌的患者，放疗目的是为了控制残存微小病灶，使其得到长期的局部控制，放疗的局部控制率可达80％。Shi等对34例骨巨细胞瘤患者放疗后进行长期随访，5年和10年的局部控制率分别是85％和81％，5年和10年无进展生存率为78％。放射治疗在骨巨细胞瘤的治疗中主要应用于脊柱、骶骨等手术复杂且困难的部位，效果明显。

vanderHeijden等认为中等剂量的放疗仅仅应用于极少见的外科不能切除的病例、应用地诺塞麦治疗禁忌的残留或复发、术前和手术治疗后导致不可接受的功能障碍的患者，但是大多数学者仍建议手术或栓塞治疗替代放疗，因为放疗可诱发肉瘤变，但近来有研究表明，兆伏级技术放疗不会显著增加GCT恶变的风险。许多学者认为初次使用放疗，复发时再次放疗或刮除治疗，容易造成肿瘤的恶变，复发后不可刮除，更不可能二者兼用。有研究表明，干扰素可抑制骨巨细胞瘤细胞的增殖活性，减少其S期细胞比例，降低DNA合成能力，抑制肿瘤细胞内增殖蛋白，诱导瘤细胞凋亡，直接发挥其抗肿瘤效应，可能成为骨巨细胞瘤的临床治疗新药。接受干扰素－γ的联合治疗可较好地控制GCTB，减少手术并发症。干扰素也被建议用于化疗无效的GCTB患者。辅助治疗在减少脊柱骨巨细胞瘤复发方面具有希望，特别是立体定向放疗、选择性动脉栓塞、应用地诺塞麦和干扰素治疗，地诺塞麦已经成为脊柱骨巨细胞瘤最有希望的一线治疗。

展望

骨巨细胞瘤是个中间型、局部具有侵袭性，但是很少发生转移的肿瘤，外科手术仍是主要治疗手段，刮除联合辅助手段进行瘤腔处理已得到广泛接受，对于非负重骨不影响功能可完整切除，脊柱En－bloc切除可降低复发率，新的治疗手段及药物二磷酸盐及狄诺单抗的应用对于治愈骨巨细胞瘤提供了更多的选项，特别是对于复发、手术难以切除干净、复发率高的部位、术后对于功能影响大导致残疾、恶性骨巨细胞瘤治疗地诺单抗是更好选择，但远期结果尚难预料，放化疗主要应用于恶性骨巨细胞瘤治疗，目前治疗决策应该由多学科团队，包括专注肌肉骨骼肿瘤治疗领域的专家，同时包括放射、MRI、组织病理评估，共同制定外科计划，需要时增加靶向治疗。

话题

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